Wszystko o białku S koronawirusa

Sprawca obecnej pandemii, wirus Sars-CoV-2, cieszy się niesłabnącym zainteresowaniem wśród naukowców, ale także każdego z nas. Informacje o jego budowie i „cyklu życiowym” obiegają media, jednak tym, co wzbudza największe emocje, jest wchodzące w jego skład białko S (ang. spike protein). Glikoproteina ta wyrasta z powierzchni wirusa i tworzy wokół niego specyficzny wieniec przypominający w obrazie mikroskopowym koronę. To właśnie od niej wzięła się nazwa całej grupy koronawirusów, do których należy również Sars-CoV-2, i przez nią zakaźność tego wirusa jest tak wysoka – stanowi klucz do wnętrza naszych komórek.

 

Koronawirusy to bardzo zróżnicowana grupa patogenów atakująca liczne gatunki ptaków i ssaków, w tym człowieka. Wywołują one szerokie spektrum zakażeń, m.in. ciężkie choroby układu oddechowego, problemy układu pokarmowego czy nerwowego. Koronawirus SARS-CoV-2, wykryty w Chinach w listopadzie 2019, to wirus należący do podgrupy beta-koronawirusów.

Materiałem genetycznym koronawirusów jest pojedyncza nić RNA o wielkości od 27 do 32 kb (par zasad), co sprawia, że jest to jeden z największych genomów wśród wirusów RNA. Oprócz słynnego białka S, w skład wirusa wchodzą także inne białka strukturalne: małe białko osłonowe (E), białko membranowe (M) i białko nukleokapsydu (N), i niemal wszystkie stanowią cel projektowanych terapii antywirusowych. W walce z SARS-CoV-2 naukowców jednak szczególnie interesuje białko S kolca, gdyż pełni kluczową rolę w procesie zakażania komórek gospodarza. Umożliwia wniknięcie wirusa do wnętrza komórki i zainfekowanie jej. W skutek interakcji między białkiem S a receptorem ACE2, obecnym w błonie komórek gospodarza, wirus ulega endocytozie i wnika do komórki.

Na czym polega wyjątkowość białka S?

W swojej natywnej (naturalnej) formie białko S jest nieaktywne, jednak dzięki procesowi enzymatycznej obróbki ulega aktywacji i nabiera nowych właściwości. Proces ten rozpoczyna się od działania komórkowych proteaz, dzięki którym następuje cięcie i podział białka na 2 podjednostki (S1 i S2). Jedną z proteaz zdolnych do przecinania białka S SARS-CoV-2 jest katepsyna L, a także TMPRSS2 znajdująca się w błonach komórek w drogach oddechowych człowieka. Rozcięcie to jest niezbędne dla zakaźności wirusa i uwolnienia genomu RNA do komórki docelowej. Należy zaznaczyć, że białko S wirusa SARS-CoV-2 różni się od białka jego bliskich krewnych, ponieważ posiada miejsce aktywowane przez enzym komórki gospodarza zwany furyną. Miejsce to prawdopodobnie wpływa na stabilność wirusa i wysoki stopień zaraźliwości.

Podjednostki białka S pełnią różne funkcje:

• Podjednostka S1 odpowiada za rozpoznanie receptorów gospodarza i cechuje się znaczną zmiennością. Składa się z 2 domen: odpowiednio N-terminalnej i C-terminalnej. Domena C-terminalna to domena rozpoznająca i wiążąca się (ang. receptor-binding domain RBD) z receptorem na powierzchni komórki gospodarza – ściślej receptorem enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2). Domena N-terminalna bierze za to udział w początkowym wiązaniu się wirusa do komórek, dzięki rozpoznawaniu specyficznych cukrowych cząsteczek.
• Podjednostka S2 oraz peptydy fuzyjne są odpowiedzialne za fuzję (łączenie się) błony wirusa i komórki gospodarza. Ich uwolnienie możliwe jest jedynie dzięki aktywności enzymów komórkowych.

 

Wewnątrz komórki docelowej wirus replikuje, wytwarzając tysiące własnych kopii, które są w stanie infekować kolejne komórki. Zreplikowany wirusowy RNA oraz białka strukturalne i niestrukturalne są łączone, a następnie transportowane przez pęcherzyki utworzone z wewnątrzkomórkowych błon i uwalniane z komórki.

Białko S kluczem do skutecznych terapii przeciwwirusowych

Dokładna znajomość budowy białka S oraz mechanizmu wnikania wirusa do komórki docelowej może umożliwić rozwój skutecznych metod leczenia SARS-CoV-2. Trwają badania nad opracowaniem nowych inhibitorów SARS-CoV, które hamują etap wejścia wirusa przez receptor ACE2, a także inhibitorów TMPRSS2 i furyny. Opracowano także wiele przeciwciał monoklonalnych, które mogą hamować wiązanie domeny RBD jednostki S1 białka S do receptora komórki gospodarza.
Jednak na ten moment białko S stało się kluczowym elementem w procesie opracowywania szczepionek przeciwko SARS-CoV-2. Szczepionki mRNA składają się z informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA) kodującego białko S kolca wirusa SARS-CoV-2 i zapakowanego w kapsułkę z nanocząsteczek lipidowych. Na podstawie mRNA w komórce gospodarza syntetyzowane jest białko S, które jest następnie prezentowane na powierzchni komórki i rozpoznawane przez komórki układu odpornościowego człowieka jako coś obcego. W tym momencie uruchamiane są dalsze procesy tworzenia się odpowiedzi immunologicznej i produkcji przeciwciał przeciw SARS-CoV-2.
Po szczepieniu, w ciągu ok. 10-14 dni, zyskuje się odporność przed SARS-CoV-2. W przypadku dwudawkowych szczepień (Pfizer, Moderna), pełna odporność jest wykształcana w 2 tygodnie po podaniu drugiej dawki, czyli mniej więcej w 5. tygodniu po dawce pierwszej. Mówiąc obrazowo, dzięki szczepionkom w organizmie człowieka powstaje wojsko złożone z przeciwciał, które w przypadku kolejnego spotkania z wirusem będzie działało dużo szybciej, efektywniej i silniej.

Nowe mutacje w białku S – czy mamy się czego obawiać?

Skuteczności programu szczepień mogą zagrozić zidentyfikowane nowe warianty koronawirusa, m.in. południowoafrykański i brazylijski. W przypadku wariantu brytyjskiego wpływ na skuteczność szczepień firmy Pfizer i Moderna jest praktycznie żaden lub znikomy. Co istotne, większość dotychczasowych mutacji, jeśli obejmują zmiany w obrębie białka S kolca, to dotyczą tylko jednej określonej determinanty antygenowej. Przy czym białko S posiada ich kilka, a szczepionka działa na nie wszystkie. Zatem nasze „wojsko przeciwciał” nadal może nas skutecznie bronić przed atakiem wirusa.
Jeszcze inną istotną funkcją białka S jest jego znaczenie w testach serologicznych (przeciwciałowych). W przypadku SARS-CoV-2 większość tego typu testów opiera się na wykrywaniu przeciwciał przeciwko białku N (białko nukleokapsydu) lub białku powierzchniowemu S. Z tym, że testy oparte na podjednostce białka S (S1) wykazały najwyższą skuteczność w diagnostyce SARS-CoV-2. Testy serologiczne są przydatne, m.in. w przeprowadzaniu badań epidemiologicznych, określaniu tempa rozprzestrzeniania się wirusa czy ustaleniu współczynnika śmiertelności choroby. Jednak nadal podstawą wykrycia zakażenia SARS-CoV-2 jest wykonanie testu wykrywającego materiał genetyczny wirusa (RT-PCR).
Autor: Magdalena Łyszczarz

Literatura:
1. Pandemiczne koronawirusy człowieka– charakterystyka oraz porównanie wybranych właściwości HCoV-SARS i HCoV-MERS; Katarzyna Pancer
2. REVIEW ARTICLE Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19; Yuan Huang1 , Chan Yang1 , Xin-feng Xu1 , Wei Xu1 and Shu-wen Liu1,
3. Molecular diagnosis of COVID-19 – present experiences, Katarzyna Pancer Zakład Wirusologii, Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny, Warszawa
4. Charakterystyka oraz ocena przydatności serologicznych testów w diagnostyce zakażeń wywoływanych przez koronawirus SARS-CoV-2 – National institute of public health – national institute of hygiene department of bacteriology and biocontamination control
5. https://www.medexpress.pl/wszystko-o-szczepionce-mrna/80175
6. https://bioinfo.imdik.pan.pl/coronavirus-service/mesmerize/koronawirusy/ – Budowa SARS-CoV-2
7. https://szczepienia.pzh.gov.pl/faq/na-czym-polega-innowacyjnosc-zastosowania-mrna-w-szczepionkach-przeciw-covid-19/